生物技术药物剂型日新月异

           　　生物技术药物多数易受胃酸及消化酶的降解破坏，其生物半衰期也普遍较短，
常需频繁注射给药，造成患者心理与身体的痛苦。即使皮下或肌肉注射，其生物
利用度也较低。另外多数多肽与蛋白质类药物不易被亲脂性膜所摄取，很难通过
生物屏障。吴梧桐教授说，目前研究的主要方向是开发方便、合理的给药途径和
新剂型，如对药物进行化学修饰、制成前体药物、应用吸收促进剂、添加酶抑制
剂、增加药物透皮吸收及各种给药系统等。吴梧桐教授就目前研究较多的埋植剂、
缓释注射剂、纳米粒给药系统进行了详细介绍。
　　在埋植剂的研究方面，主要有微型渗透泵埋植剂和注射型埋植剂。微型渗透
泵埋植剂的外形像胶囊，植入后体液可透进其外壳，溶解夹层电解质层，使夹层
体积膨胀，并压向内腔，使药物从开口处定速释放，目前已有肝素、胰岛素、神
经生长因子（NGF）等药制成此种剂型在动物体内外的研究报道。注射型埋植剂
以生物降解聚合物作为骨架，常用的生物降解聚合物有两大类：一是天然聚合物，
如明胶、葡聚糖、白蛋白、甲壳素等；二是合成聚合物，如聚乳酸、聚丙交酯、
聚乳酸-羟乙酸(PL鄄GA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚己内酯、聚羟丁酸等。其
中PLGA在体内降解为乳酸和羟乙酸，进一步分解为CO2和H2O，具有良好的生物相
容性，无免疫原性，安全性高，并可通过聚合单体比例和聚合条件调节聚合物在
体内的降解速度，应用越来越多。Zenica公司研制成功的Zo鄄ladex注射型埋植
剂，将多肽药物戈舍瑞林(goserelin)与PL鄄GA熔融混合，经一多孔装置挤出直
径为1毫米的条状物，切成单剂量3.6毫克的小段，灭菌后密封于一次性注射器内
待用，可供皮下或肌肉注射。
　　微球注射剂的制备方法有多种，如相分离法、复乳-液中干燥法、喷雾干燥
法、低温喷雾提取法、熔融挤出法等，目前研究较多的有多肽微球注射剂和疫苗
微球注射剂，均可达到缓释给药的目的。多肽微球注射剂采用生物可降解物为骨
架材料，特别是PLGA用于包埋多肽、蛋白质类药物制成注射型微球，可达到使其
在体内缓释的目的。目前研制最成功的品种是LHRH类似物微球，其缓释作用达到
1～3个月，用于治疗前列腺癌、子宫肌瘤、子宫内膜异位及青春期性早熟等。曲
普瑞林(triptorelin)是LHRH类似物之一，其PLGA微球由法国Ipsen公司开发，
1986年上市，可缓释1个月，是第一个多肽微球产品。亮丙瑞林（Leuprorelin）
也是LHRH类似物，1989年进入市场，由日本武田化学制药公司开发，可缓释1个
月。丙氨瑞林(LHRH-A)是上海丽珠——东风生物技术公司开发的国家一类新药，
疗效为LHRH的15倍，也是研制成功的长效微球注射剂。还有许多生物技术药物微
球注射剂正在研究开发中。疫苗微球注射剂以生物可降解聚合物包埋疫苗和佐剂，
一次注射后，抗原在体内可连续释放数周或数月，从而产生持续的高抗体水平，
相当于疫苗多次注射的脉冲式释药。破伤风类毒素(tetannstoxoid)微球注射剂
是WHO批准的第一个一次性注射疫苗微球，此外尚有多种一次性疫苗微球处于研
究开发中。
　　纳米粒给药系统具有独特的药物保护作用和控释特性。纳米粒是粒径小于1
微米的聚合物胶体给药体系，按制备过程不同可分为纳米球和纳米囊。Niwa等采
用W/O乳化-蒸发方法制备了载有亲水性多肽药物促黄体激素释放激素类似物的纳
米球；Maria等设计双乳化——溶剂蒸发法，制备了载有L-门冬酰胺酶的纳米
球，粒径为200纳米左右，药物包封率达40%；还有用沉淀法制备纳米球，如环孢
素A纳米球；以聚氰基丙烯酸异丁酯(PIBCA)为载体，采用界面缩聚技术制备胰岛
素纳米粒，不仅包封率高，而且能很好地保护药物，其降糖作用可持续24小时。
许多研究表明，纳米粒给药系统可有效延缓多肽和蛋白质药物的释放，同时可提
高生物技术药物的生物利用度，因此在输送生物技术药物方面具有广阔应用前景。