药理盛会 群星璀璨(上)
第十五届世界药理学大会即将在北京开幕。本届大会群星汇聚，来自世界60
多个国家和地区的药理学家们将在本届大会上介绍他们最新的研究成果。为了使
大家更好地了解大会报告内容，本报开辟两个专版，介绍本届大会23个主题报告
者的简历及报告内容摘要。
——编者按
■活细胞肾上腺素受体的动态转运
Adrenoceptor Trafficing in a Living Cell
韩启德（QideHan）教授，中国科学院院士，我国著名病理生理学家，现任
全国人大常委会副委员长、九三学社中央委员会主席、中国科协主席、欧美同学
会理事会会长、北京大学常务副校长。
韩启德教授长期从事心血管基础研究，近10年来在α1肾上腺素受体(α1-AR
)亚型研究领域获重要成果:1987年在国际上首先证实α1-AR包含α1A与α1B两种
亚型，这两种亚型与某些选择性药物的亲和力不同，不仅在激动后产生效应的信
号传导机制不同，而且不同组织中这两种亚型的比例也不同。该研究主要结果在
《自然》（Nature）与《分子药理学》（MolecularPharmacology）等杂志发表
后，在国际上引起巨大反响，很快得到国际学术界的公认。近年来韩启德教授系
统地研究了α1-AR亚型在心血管分布、功能意义及其病理生理改变。
●报告摘要
对G蛋白偶联受体的认识已经相当广泛，但是目前对于G蛋白偶联受体在一个
活细胞上的动态行为现象观察尚无报道。α肾上腺素受体为G蛋白偶联受体之一，
通过荧光成像技术可以观察到α1肾上腺素受体在HEK293细胞上的动态转运过程。
根据α1B肾上腺素受体的运动轨迹可以确定它运动的不均一性。将α1A受体标记
荧光抗体，在激动剂刺激后可观察到α1A受体从细胞膜向细胞质中的转移现象，
即受体的内化。α1A受体内化后形成的内涵体在肌动蛋白纤维上一步一步的转移，
每一步平均距离为33纳米。对于活细胞上肾上腺素受体的动态行为观察将为肾上
腺素受体的转运提供新的认识。
（竺晓鸣 译）
■外周镇痛药作用新机制：激活精氨酸/NO/cGMP/蛋白激酶G/ATP敏感性钾通
道
Analgesics:Stimrlators of the NO-cGMP-PKG-K+ ATP Channel
Sérgio H.Ferreira博士，世界药理学联合会理事。1983年，由于其研制的
血管紧张素转换酶抑制剂，被授予了CIBA的高血压奖。1995年巴西政府授予了他
巴西科学成就勋章；1999年墨西哥政府授予他墨西哥科技进步奖。共发表论文25
0多篇。
●报告摘要
环氧合酶（COX）抑制剂和甾体类药物的镇痛主要是通过阻止伤害性神经元
的痛觉过敏起作用的。甾体类药物不仅可以阻断COX的活化，同时也阻断了致痛
细胞因子的释放。阿司匹林类药物通过抑制前列腺素的合成起作用，这些药物对
痛觉过敏没有直接的作用。这与那些直接作用的镇痛药如安乃近、双氯芬酸、氟
吡洛芬和外周作用的阿片正好相反。痛觉过敏与钾通道的关闭和对河豚毒不敏感
的钠通道的开启有关，钾通道电导改变增加了离子外流，因此有助于恢复静息电
位。在此报告中，SérgioH.Fer鄄reira将详细讨论外周镇痛药阻断痛觉过敏的
行为学和分子生化方面的证据。这种直接的阻断是通过激活精氨酸/NO/cGMP/蛋
白激酶G，从而使得ATP敏感性钾通道开放而起作用的。
（成银霞 译）
■低氧诱导因子细胞呼吸和NO的调节机制
Regulation of Hypoxia-inducible Factor,Cell Respiration and NO
萨尔瓦多-芒凯达(S.Moncada)教授，英国伦敦大学Wolfson生物医学研究所
心血管实验室主任。皇家学会会员，也是美国国立科学院外籍成员，曾获得普林
斯科学奖（西班牙）、阿姆斯特丹医学奖、皇家学会勋章。他的主要研究领域有：
血栓、动脉粥样硬化、炎症、衰老；近年来在《Sci鄄ence》和《Nature》等杂
志发表多篇研究论文。
他曾担任Wellcome研究中心任主任，当时对拉莫三嗪、抗偏头痛药物、抗疟
疾药物的研究有重要贡献。目前他率领的研究团队正在对正常和异常细胞的生物
能量学和相关信号转导方面进行深入研究。
●报告摘要
生理浓度的NO能可逆性抑制线粒体的细胞色素氧化酶C（CcO），并能和氧分
子竞争与CcO的结合，所以会抑制氧参与线粒体的呼吸。高浓度NO可导致一种“代
谢性缺氧”——氧分子充足但能参与线粒体呼吸。为认识其机制，研究人员研究
了低氧和NO对“低氧诱导因子1”（HIF因子）的影响，发现低氧可以使其α亚基
老化，并诱导糖酵解和血管生成的靶基因表达（这两种基因受HIF的调节）。实验
发现3%O2中细胞的HIF的α亚基可被低浓度的NO（<400nM）迅速活化。这种活化作
用与脯氨酰羟化酶导致的HIF的α亚基加快降解有关。且这种活化作用可以继发于
其它抑制线粒体呼吸的因子的作用。另外，低氧抑制线粒体呼吸，同时导致氧向
其它细胞结构重新分配，如脯氨酰脱氢酶。所以这些非呼吸的细胞结构不缺氧。
因此NO是控制低氧时信号转导的重要环节。
（刘庆山 译）
■膜联蛋白1：介导糖皮质激素在神经内分泌-免疫中的作
Annexin 1:a Mediator of Glucocorticoid Action at the Neuroendocrine-
immune Interface
Buckingham Julia博士
●报告摘要
糖皮质激素(GCs)在调节机体内环境稳态中起重要的作用，许多疾病，包括
抑郁症、糖尿病、肥胖、高血压、免疫/炎症反应的病理学研究证明糖皮质激素
是通过调控其分泌或/及活性起作用的。膜联蛋白1(ANXA1)是一种介导糖皮质激
素作用的蛋白，对糖皮质激素的分泌，及其抑制脑和垂体中促糖皮质激素分泌的
作用中起关键的调节作用。ANX鄄A1通过旁分泌可能和甲酰基肽受体(FPRs)相互
作用。FPRs的配体包括细菌肽，它介导了与阿尔茨海默症发病相关的炎症因子和
多肽的溶解。由此可推测出一种脑和垂体中存在一种糖皮质激素和炎症介质相互
作用的复合物。早年的刺激（如应激）可对成年后ANXA1的表达和功能产生长期
的影响。因此，ANXA1可以解释围产期的不利影响导致的疾病易感性的变化。
(李文 译）
■内皮功能障碍与血管性疾病
Endothelial Dysfunction and Vascular Disease
瓦奴特（Paul M.Vanhoutte）教授，我国香港中文大学著名的客座教授和生
物药剂发展中心主任，现任国际药理学联合会(IUPHAR)主席。同时他也是我国及
欧洲多所大学的名誉教授，是世界许多科学联合会及医学研究院的成员。
1992年~2002年，瓦奴特教授任职法国施维雅制药公司研发部副总裁。在此
期间，他指导了治疗心血管疾病、糖尿病、肥胖、中枢神经系统疾病、肿瘤及骨
关节炎等疾病的药物的发现及临床前研究工作。2002年，他创立了药学咨询公司
以协助我国公司找到产业化合作伙伴以及西方国家的投资者；协助欧洲公司制定
其在我国的研究协议并改善其在我国的战略形象。他的主要科学贡献是评价和分
析了血管内皮在生理及病理状态下调控血管平滑肌的重要性，并阐述了调控机制
的复杂性。
●报告摘要
瓦奴特教授将在本届世界药理学大会上作关于内皮功能障碍与血管性疾病关
系的报告。血管内皮位于循环血液和血管平滑肌之间，由于血管内皮能够释放可
控制血管舒张和收缩、血栓形成和纤维蛋白溶解、血小板激活和抑制的体液因子，
因而内皮功能的完整性对于保障血液的流动和防止血栓形成是十分重要的。在健
康人体内，内皮受到刺激后的主要反应是引起血管舒张。在内皮再生的血管中或
动脉粥样硬化过程中，内皮源性松弛因子释放的机制受损，导致血管痉挛及血栓
形成。同时内皮细胞可释放多种收缩因子，包括超氧阴离子、内过氧化物、血栓
素A2及内皮素等。在高血压和糖尿病中，收缩因子释放会增加。内皮源性收缩和
舒张因子的不平衡可导致内皮功能障碍，是血管性疾病的病因或后果，并已成为
已知心血管病危险因素之一。
（高梅 译）
■G蛋白偶联受体信号体的组装
Modular Assembly of G-protein Couple Receptor Signalosome
Michel Bouvier博士，加拿大蒙特利尔大学生物化学教授，加拿大信号转导
和分子药理学研究主席，是国际上G蛋白偶联受体研究领域有重要影响的专家之
一。他主要从事GPCR研究。其提出的许多观点和理论，现已成为我们了解蛋白的
基础；他在GPCR方面开创了新的研究领域，使GPCR成为药物开发的新靶点。
●报告摘要
G蛋白偶联受体(GPCR)，为七跨膜螺旋的跨膜蛋白受体，是一类非常重要的
信号分子受体，在细胞信号传导过程中处于启动的位置。近年来发现一些GPCR能
在细胞膜上形成同源或异源二聚体，组成模式信号转导复合体，从而决定“信号
体”的选择性和效能，但该过程需要一些结构蛋白和信号分子伴侣参与。虽然体
外对该信号转导复合体进行了深入的研究，但对其在细胞水平上个体发生和动力
学调节了解甚少。为能直接分析活细胞上GPCR寡聚体和信号复合体实时装配情况，
研究人员联合应用了生物化学和生物物理方法，如采用生物发光共振能量转移
(BRET)和荧光共振能量转移(FRET)技术，可以同时监测复杂伴侣的组装。GPCR模
式组装除了在信号转导复合体个体发生和移位方面具有重要作用，而且该受体的
寡聚化对增加GPCR药理学作用和功能提供了应用可能性。因此通过干预寡聚化装
配作为药物作用靶点，为调节信号转导效能提供了一种新的干预策略。
（朱深银 译）
■对药物葡萄糖醛酸结合反应的认识——老酶新认识
Understanding Drug Glucuronidation
——New Insights Into an Old Enzyme
John O.Miners博士，澳大利亚佛林德斯大学医学院临床药理室和佛林德斯医
疗中心教授和主任。主要研究方向为人体药物代谢，包括药物代谢酶结构和功能
的关系，人体药物代谢和动力学的体外和计算机模型，药物间相互作用以及遗传
药理学。目前兼任许多专业学会包括国际药理学联合会药物代谢专业委员会主席
（2002~2006年)，东南亚西太平洋地区药理学家联合会副主席（2003~2007年)等
职，还担任《药物遗传学和基因组学》、《药物代谢综述》等杂志编委。
●报告摘要
葡萄糖醛酸结合反应是由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶所催化的，此反应能
够将药物、环境污染物、以及内源性化合物等底物进行清除和解毒。尽管150年
前，我们已经知道了葡萄糖醛酸结合反应，并且认识到这条代谢途径在药理学、
生理学和毒理学上的重要性。但是直到最近，人们对于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转
移酶的结构-功能关系才有了更深入的了解和对药物及化合物的葡萄糖醛酸化的
科学认识。与细胞色素P450酶类似，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶也是酶的一个
超家族。用细胞表达单个的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶确定了酶的底物选择性，
计算机模型的发展阐明了化合物葡萄糖醛酸化反应的类型。而且，嵌合和定点诱
变的研究为阐明对底物选择性和结合有重要作用的结构域和单个氨基酸提供了重
要资料。一系列的证据表明尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶形成同源和异源二聚体，
以及与细胞的其它蛋白形成复合体。
（裴利霞 译）
■血管生成：从药用植物到血管的研究
Angiogenesis:From Plants to Blood Vessels
樊太平（Tai-PingFan）博士，英国剑桥大学药理系教授，1974年从香港赴
英国学习，1986年开始担任剑桥大学药理系血管生成和中医药学实验室主任，致
力于对血管生成过程和中草药在癌症、创伤愈合、自体免疫性疾病等多种疾病过
程中生物学作用的研究；同时还执教于圣三一学院，并在我国担任中国药理学会
名誉理事以及中国医学科学院名誉教授。
●报告摘要
血管生成性疾病（如冠心病和恶性肿瘤）在发生过程中存在血管生成的异常。
在20世纪70年代肿瘤的血管生成现象首先被报道，随后，对参与血管生成过程的
各种细胞和因子的了解越来越充分，其中备受关注的是血管内皮生长因子（VEGF
）。在临床上，以血管内皮生长因子为靶点促进或抑制血管生成的方法来治疗血
管生成性疾病已取得了一定疗效。近年来的研究表明源自中国传统医学的抗癌药
物如紫杉醇、喜树碱也具有抗血管生成作用。在寻找能够调节血管生成作用的中
草药的研究中，研究人员发现三七和人参两味中药中含有大量的固醇类化合物人
参皂甙，它们的制剂究竟是否具有促血管生成还是抗血管生成作用取决于其中三
元醇和二元醇含量的比值。中药防风和丹参中也含有几种能够调节血管生成作用
的成分。中国传统医药以及其它药用植物在血管生成性疾病的治疗中具有广阔的
应用前景。
（徐蓓 译）
■种族差异、遗传及个体化药物治疗
Ethnicity,Genetics and Tailored Pharmacotherapy
周宏灏(Honghao Zhou)教授，中国工程院院士，现为中南大学药理学国家重
点学科首席教授，并任临床药理研究所所长、药品临床研究培训中心主任、临床
药理国家培训中心主任，还担当美国默沙东(Merck)国际临床药理奖学金评委、
国际药理学联合会遗传药理学和药物基因组学分会创始成员、国际药理学联合会
药物代谢学会委员、中国药理学会常务理事、中国药物代谢专业委员会主任委员
等职，并任《Br J ClinPharmacol》、《Current Pharmacogenomics》、《Asian
J Durg Metab & Pharmacokin》、《Acta Pharmacol Sin》等10余家杂志编委。
●报告摘要
周宏灏教授发现治疗高血压的药物心得安在中国患者中的有效剂量是10毫克，
每日3次，而英国患者有效剂量是20毫克或40毫克甚至80毫克，每日3次。为什么
会有这么大的差异呢？人们一般认为这是由于两者体重有差异，但周宏灏教授并
不接受这种未经证实的推断。经过思考后，他认为能引起这么大用药差异的原因
不可能是体重因素，因为英国人的体重不可能是中国人的2～8倍。他大胆地提出
这种差异可能是由于两个种族的药物代谢动力学和药物效应动力学上的差异所引
起。亚洲人CYP2D6比高加索人CYP2D6代谢药物速度慢，主要是因为亚洲人2D6*10
（功能减弱等位基因）的高频变异。在大多数情况下，药物代谢酶、运载体、受
体的基因型决定药物的毒性和效力。确定这些蛋白的基因型对优化个体化药物治
疗起着很重要的作用。为了将遗传药理学观点传达给患者，他们在中国中南大学
成立了个体化药物治疗咨询中心，在中国率先启动了基因导向个体化药物治疗。
这种具有很强导向性的治疗方法旨在找出患者的基因差异，由此来指导临床合理
用药及避免药物不良反应，同时个体化用药不仅能减少患者的费用，还能取得更
好的疗效。目前已经有超过4000名高血压患者在该中心得到了治疗。
（宫丽丽 译）
■前列腺素类物质受体：从生理学、分子生物学基础研究向临床应用转化
Prostanoid Receptors:From Physiology,Molecular Biology to Transl-
ational Research
Shuh Narumiya教授，1992年任日本京都大学医学院药理学研究室主任至今，
2004年任日本京都大学医学院院长。主要研究领域包括前列腺素受体的生理及病
理生理功能，小分子鸟苷酸三磷酸酶Rho的信号转导和功能。迄今已在各类高水
平生命科学杂志中发表文章近400篇。
●报告摘要
前列腺素类物质包括各种前列腺素（PG）及血栓素(TX)。这些物质作用于细
胞表面受体以维持局部动态平衡。所有的PGs受体都是G蛋白偶联受体，为含7个
跨膜结构的视紫红质分子。PG受体的激活可引起细胞内第二信使Ca2+、cAMP和磷
酸肌醇浓度发生改变，从而影响细胞内信号转导。Narumiya教授领导的研究小组
克隆了前列腺素类的全部8种受体及受体亚型的cDNA，包括PGD受体、4种PGE受体
（EP1、EP2、EP3及EP4）、PGF受体、PGI受体及TXA受体，并将其提供给制药公
司以筛选这些不同受体的激动剂及拮抗剂。之后他们培育了这些受体基因敲除的
小鼠。利用这些筛选得到的化合物及基因敲除小鼠对所有前列腺素类物质的受体
在不同生理及病理生理条件下的作用进行了研究。他们鉴定出了非甾体抗炎药
(NSAID)所治疗的多种疾病过程（如发热）中所涉及的前列腺素受体，同时也揭
示了前列腺素类物质的一些与NSAID作用无关的新功能。这些发现使得他们筛选
得到的前列腺素类物质受体的激动剂及拮抗剂具有重要的临床应用价值。其中一
个可应用于治疗溃疡性结肠炎的EP4激动剂正进行II期临床研究，这是一个从基
础研究向临床应用转化的成功例子。
（张斌 译）
■维甲酸类化合物药理学：细胞生长，分化和癌症
Retinoid Pharmacology：Cell Growth,Differentiation and Cancer
洛林J.古德斯（Lorraine J.Gudas）教授，美国康奈尔大学威尔医学院药理
学系主任，同时还担任糖尿病、消化系统、肾病失调国家研究协会科学顾问主席；
任《分子癌症治疗学》、《分子和细胞生物学》和《分子肿瘤研究》等多家专业
杂志编委。Gudas博士在维甲酸类化合物及其代谢等方面进行了长达20年的研究，
并获得了美国国立卫生研究院（NIH）等多家研究机构的资金支持。
●报告摘要
维甲酸类化合物，包括天然的和合成的维生素A衍生物，可以调节正常细胞
的生长和分化，并且影响癌症的发生。在临床上用于癌症化学预防和治疗，及皮
肤病如痤疮、牛皮癣等，目前正在进行肺气肿治疗方面的研究。维甲酸类化合物
的作用是通过两个核受体家族来介导的，包括维甲酸受体（RARs）和维甲酸类X
受体（RXRs）。
维甲酸类化合物在临床上用于治疗多种癌症，它可以诱导多种干细胞的分化，
包括胚胎干细胞等，维生素A的缺乏会增加癌症发生的危险。维生素A在消化道、
肝、肺内被维生素A酰基转移酶催化（LART）进行酯化代谢。目前Gudas教授实验
室已经建立了LRAT基因敲除小鼠模型，小鼠的维生素A会迅速缺失，在研究维生
素A缺乏方面具有许多优势。研究表明，LRAT表达缺失会导致膀胱癌的发生。
Gudas实验室建立了小鼠口腔癌症模型，应用此模型研究了维甲酸类化合物
合并应用组蛋白去乙酰化酶抑制剂的治疗方案。同时还在临床上检验了治疗方案
应用于肾、膀胱和胰腺肿瘤患者的效果。他们还致力于维甲酸作用基因调节方面
的研究，这些基因包括Rex1，为干细胞标志物和转录因子，可以调节胚胎干细胞
的分化，维甲酸类化合物可在转录水平上抑制其表达。
Gudas教授及其实验室的一系列研究将有助于深入了解维甲酸类化合物在调
节细胞生长、分化，并为疾病如肿瘤等的治疗提供了新的思路。
(杨秀颖 译)
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